В 18 лет Сиена, решив, что ее призвание – актерская профессия, вернулась в Нью-Йорк и поступила в актерскую студию. В свободное время Миллер подрабатывала фотомоделью, и вскоре начались ее первые съемки в фильме «Слоеный торт». В прессе много раз обсуждалось, что знаменитой Сиену Миллер сделала не талантливая работа на съемочной площадке, а роман коллегой по цеху Джудом Лоу во время проекта «Красавчик Алфи». После разрыва с Джудом Сиена меняла бойфрендов одного за другим, что закрепило за ней славу сердцеедки. Что касается творческой работы Миллер, то признания зрителей Сиена добилась благодаря исторической романтической комедии «Казанова» с Леджером Хитом в главной роли, критики же обратили на нее внимание только после совместной работы Сиены Миллер с Энди Уорхоллом в картине «Фабричная девушка».
В 2006 году Сиена Миллер решилась на кардинальные перемены в своей внешности: мальчишеская прическа и натуральный макияж. Это только прибавило ей популярности. Несмотря на излишнюю худобу, звезда любит побаловать себя фаст-фудом и редко сидит на диетах.
Являясь горячей поклонницей фешн-индустрии, Сиена Миллер вместе со своей сестрой Саванной, закончившей колледж по специальности дизайнер-модельер, создают бренд «Twenty8Twelve» и в феврале 2009 года представляют первую свою коллекцию в Лондоне. Критики благосклонно приняли творческие попытки сестер Миллер, а доступные цены гарантировали популярность вещей у молодежи. В целом же одежда Миллер не является вызывающей и излишне оригинальной, и мало чем отличается от большинства известных молодежных брендов. Сиену уважают и любят многие глянцевые журналы, она является лицом Hugo Boss, вещи из ее собственных коллекций раскупаются практически моментально.
В настоящее время фильмография Сиены Миллер насчитывает порядка 25 кинокартин, не считая ролей в различных сериалах. Сиена удостоена трех кинематографических наград, две из которых за роли второго плана, выдвигалась на 10 номинаций.