Еще в детстве маленькая Зоуи мечтала о сцене. Ее ярко выраженная внешность: крупные темные глаза с изогнутыми ресницами, мраморная кожа и черные густые волосы привлекали кастинг-менеджеров.
Зоуи Дешанель выросла в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, США. Ее родители – кинооператор Калеба Дешанель и актриса Мэри Джо Уэйр. Интересный факт - сестра Зоуи Эмили Дешанель так же выбрала для себя профессию киноактрисы.
Профессии родителей Зои стали определяющими для нее. Окончив школу Искусств и Наук, расположенную в пригородном местечке Лос-Анджелеса, Зоуи поступила в Северо-Западный Университет. Девушка мечтала получить степень от уважаемого института чтобы играть в театре, но в первый же год она упустила эту возможность.
В 1999 году началась ее карьера. Она сыграла психолога из провинции в Mumford Lawrence Kasdans, стюардессу в Almost Famous. В 2002 году ее замечают в комедийных фильмах The New Guy, Big Trouble и в нашумевшем Good Girl (с Дженнифер Анистон в главной роли).
2003 год посвящен работе над хитом Elf. Популярность, завоеванную им, не ожидала даже сама Зои. На презентации Эльфа актриса узнала о пробах на Guide to the Galaxy. Девушка читала одноименную книгу, когда ей было всего 10, и перечитала ее еще раз перед пробами. Впоследствии Зои получила роль в этом фильме.
Все следующие годы для девушки были заняты съемками. Это и главная роль в Winter Passing (2005 г.), и съемки в Live Free or Die and Flakes и Failure to Launch (2006 г.), а в мультике Surf’s Up она озвучивает Лани (2007 г.). В это время Зои становится более популярной, она выступает на ТВ, играет замечательные роли в кино.
Периоды с 2007 по 2008 годы ознаменованы для актрисы большим количеством известных фильмов с ее участием: Bridge to Terabithia, Flakes, Raving, The Happening. Иногда Зои снимается в Независимом кино, положившем начало ее карьере.
Вместе с актерским талантом девушка приобрела еще и хороший голос. Она раньше пела на разных выступлениях. Сотрудничая с M. Ward, Зои записывает альбом Volume One, а дуэт они называют «Он и она». Успешные продажи пластинок наталкивают дуэт на мысль о совершении турне в Северную Америку, распространяя свои песни на весь мир.