Неудобная для актера фамилия Духовны досталась Дэвиду от отца, польского еврея, чьи родители в свое время иммигрировали в Нью-Йорк. А еще в наследство от родителя парень получил тягу к литературе. Амрам Духовны был писателем, и сын собирался идти по его стопам. В Йельском университете он изучал английскую литературу, получил степень магистра и засел было за масштабное исследование современной американской прозы. Но грандиозным планам помешало внезапное увлечение театром. В любительских постановках он оказался настолько хорош, что знающие люди посоветовали завязывать с литературой и переключаться на актерское мастерство. Так Духовны и поступил. Правда, поначалу новая профессия не оправдывала возложенных на нее ожиданий. Реклама пива, да эпизод в фильме Майкла Николса - вот и все. Но без работы красавцу Дэвиду пришлось сидеть недолго: сначала он получил роль трансвестита в сериале «Твин Пикс», а затем удачно прошел пробы на рассказчика в эротической серии кино-новелл «Дневники Красной туфельки». На горизонте Духовны забрезжила слава нового секс-символа, однако вкус истинной популярности он познал позднее. Тогда, когда создатель сериала «Секретные материалы» увидел в Дэвиде чудаковатого агента ФБР Фокса Малдера.
Съемки «Секретных материалов» растянулись почти на десять лет и дополнились двумя полнометражными фильмами, последний из которых вышел сравнительно недавно, в 2008 году. Известность Духовны в девяностые просто зашкаливала, но, к сожалению, иногда выходила актеру боком. Так, первая брачная ночь Дэвида и его супруги, актрисы Теа Леони, была омрачена выходкой двух фанаток, заселившихся в соседний с молодоженами номер отеля. В знак протеста против свадьбы своего кумира девушки пытались покончить с собой. А уж сколько негатива на супругу Духовны вылилось от поклонниц сериала, мечтавших, что в жизни, как и на экране, Дэвид будет неразлучен со своей напарницей, исполнительницей роли агента Скалли Джиллиан Андерсон. Однако актеры упорно твердили о том, что они лишь друзья, устраивая личную жизнь порознь. В браке с Леони у Духовны родилось двое детей: дочь Мэделин и сын Кид. Семья считалась в Голливуде образцовой, однако размеренную жизнь творческой пары в корне изменил новый проект.
В 2007 году Духовны начал сниматься в скандальном сериале «Блудливая Калифорния», повествующем о жизни калифорнийского писателя Хэнка Муди, великого бабника, успевающего за одну серию сменить несколько пассий. Экранный сюжет, по которому жена Хэнка, не выдержав, уходит от него, забрав ребенка, обернулся реальностью в жизни. Теа Леони ушла от супруг в разгар его съемок, а сам Дэвид объявил прессе, что страдает, подобно своему герою, сексуальной невоздержанностью. Поначалу многие журналисты приняли это заявление как пиар-ход, однако жена Духовны оказалась настроена серьезно. Летом 2011 года она окончательно ушла от мужа, предоставив «калифорнийскому блуднику» полную свободу действий.