Закончив службу, Жан Рено записался на курсы актерского мастерства в студию Рене Симона. Мать юноши к тому времени уже умерла, и он подрабатывал, где только мог, чтобы помочь стареющему отцу. Рено признается, что ему было все равно, где играть, в кино или на сцене. Он стремился лишь к тому, чтобы стать артистом и заниматься любимым делом.
В 1974 году Жан Рено дебютировал на театральной сцене, а в 1979 году – на экране. Поначалу кинематографическая карьера актера складывалась не очень удачно. Он играл лишь эпизодические роли часто без упоминания в титрах. Так было до 1981 года, когда уже довольно зрелый актер Жан Рено познакомился с молодым начинающим режиссером Люком Бессоном.
Несмотря на разницу в возрасте, мужчины нашли общий язык и стали друзьями. Бессон снял Рено в своей первой картине «Предпоследний» (1981). Это была короткометражка, длящаяся всего 12 минут, но она положила начало многолетнему сотрудничеству двух кинематографистов и повлияла на формирование их карьер. Правда, до этого момента прошло еще несколько лет.
В 1983 году вышел второй фильм тандема Рено-Бессон, фантастическая лента «Последняя битва», а в 1985 году – криминальная драма с элементами комедии «Подземка». Вся слава после выхода «Подземки» обрушилась на исполнителя главной роли Кристофера Ламберта, однако Жан Рено, сыгравший второстепенную роль, получил пропуск в большое кино. Всего несколько лет отделяли его от большого успеха.
В 1992 году Бессон и Рено снова работали вместе. Это была знаменитая картина «Ее звали Никита», принесшая режиссеру мировую известность и номинации на «Сезар» и «Золотой глобус» в категории «Лучший иностранный фильм». Жан Рено исполнил в картине роль безжалостного убийцы. Все бы хорошо, но этот образ приклеился к актеру и долгое время после выхода «Никиты» он не мог от него избавиться. Однако это не помешало ему вернуться в шкуру профессионального убийцы в боевике «Леон» (1994). Впрочем, к тому времени он уже был довольно известен во Франции благодаря веселой комедии «Пришельцы», вышедшей годом ранее. «Леон» открыл Жану Рено дорогу в Голливуд, равно как и его другу, Люку Бессону. Его первой заметной ролью в американском кино стала «Миссия невыполнима».
Любопытно, что роль, так прочно ассоциирующаяся сегодня с Брюсом Уиллисом, была написана специально для Рено. Речь идет о фантастическом боевике «Пятый элемент». Поскольку продюсирование ленты велось американской кинокомпанией, то ее представители потребовали, чтобы роль в картине исполнял американец. Так роль, которая могла бы в одночасье сделать Жана Рено звездой мирового кинематографа, ушла к более обаятельному Уиллису.
Но Жан Рено недолго оставался в Голливуде на вторых ролях. Через год после премьеры «Пятого элемента» на экраны вышла другая фантастическая лента «Годзилла» (1998), где актеру досталась уже главная роль. Фильм собрал в прокате значительно большую сумму, чем «Пятый элемент» и прославил Рено на весь мир.
Сегодня Жан Рено много снимается, в том числе и на родине. Он сделал еще несколько совместных проектов с Люком Бессоном – «Васаби» (2001) и «Багровые реки 2» (2004), где тот выступал уже как продюсер. Актер пообещал, что уйдет из кино, когда ему исполнится 60 лет. Однако до сих пор своего обещания не исполнил, продолжая радовать поклонников новыми интересными ролями – «Отпетые мошенники» (2008), «22 пули» (2010), «Я, Алекс Кросс» (2012).